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En la osteoartritis (OA), la activación del sistema inmune, ya sea innato o adaptativo, se asocia con inflamación sistémica de bajo grado. Este proceso es impulsado en la membrana sinovial especialmente por patrones moleculares asociados al daño (PMAD) liberados desde la matriz extracelular (MEC) a la cavidad articular durante la degradación del cartílago.

Estos fragmentos estimulan la producción y liberación de mediadores inflamatorios (citocinas, quimiocinas, mediadores lipídicos y más PMADs) por las células sinoviales (macrófagos y fibroblastos) en el líquido sinovial, que activan a los condrocitos para producir metaloproteinasa, lo que resulta en un círculo vicioso entre el cartílago y la membrana sinovial.

Los PMADs son estímulos endógenos liberados por la MEC o por células moribundas. Los PMADs "intracelulares" son un conjunto de moléculas inmunogénicas liberadas de la degradación de células necróticas y apoptóticas, como la proteína de unión al calcio S-100, las proteínas de alta movilidad del grupo 1 (HMGB1), o el ácido úrico, mientras que los PMADs "extracelulares" son componentes de la MEC (glicoproteínas, proteoglicanos o glicosaminoglicanos).

La actividad biológica de estos PMADs pasa por receptores de reconocimiento de patrones (RRPs) que incluyen receptores tipo Toll (TLR), receptores tipo NOD (NLR) y receptores para productos finales de glicosilación avanzada (RAGEs), que se encuentran en la superficie de células inmunes, condrocitos, osteoblastos y sinoviocitos.

La unión de los PMADs a estos receptores inicia cascadas de señalización que conducen a la activación de factores de transcripción, en particular, el factor nuclear-kB (NF-kB), un regulador clave de la respuesta inflamatoria.

Esta activación lleva a la liberación de factores catabólicos [metaloproteinasa de matriz (MPM)], citocinas [factor de necrosis tumoral (TNF)-α, interleucina (IL) -1b e IL-6], quimiocinas [ligando de quimiocinas con motivo C-C (CCL)], catepsinas (B, K y L) y la cascada del complemento, esenciales en la patogénesis de la OA.

El objetivo de esta revisión se centró en las funciones de los PMADs en la patogenia de la OA y sus formas de bloqueo, y en los enfoques terapéuticos actuales dirigidos a su actividad.

Productos moleculares endógenos derivados de la interrupción de la MEC pueden funcionar como PMADs para activar los RRPs. Las MPMs y/o agrecanasas pueden escindir moléculas de la MEC, llevando a la exposición de epítopes crípticos y al reconocimiento con receptores de ligandos.

Los mediadores inflamatorios producidos pueden a su vez estimular la producción de enzimas degradantes de cartílago y el reclutamiento de células inflamatorias, estableciendo un círculo vicioso entre el cartílago y la membrana sinovial que contribuye a la progresión de la OA.

Durante la degradación del cartílago, la escisión proteolítica de la fibronectina (Fn) genera fragmentos con actividades condrolíticas, como el aumento de la expresión de MPMs, la supresión de la síntesis de proteoglicanos, o el aumento de citocinas. La Fn también se identificó como un activador de TLR a través de dos dominios: el dominio adicional Tipo III y el FnEDA, que estimulan la liberación de citocinas dependiente de TLR-4 desde mastocitos y células T.

El ácido hialurónico (AH) es un componente de la MEC que se encuentra en el líquido sinovial. El AH exógeno se inyecta en la articulación de la rodilla para tratar la inflamación mediante un efecto mecánico que lleva a inhibición de las vías inflamatorias, estimulación del anabolismo del cartílago y reducción de la producción de radicales libres.

La acción del AH se relaciona con su masa molecular, ya que el AH de alto peso molecular (PM) es antiinflamatorio y el de bajo PM tiene el efecto inverso. En este contexto, el HA de bajo PM, resultante de la degradación del HA en los sitios de inflamación y lesión tisular, induce la producción de óxido nítrico (NO) y MPMs.

Tenascina-C (TN-C) es una glicoproteína de la MEC involucrada en la lesión y reparación de tejidos. En la OA, su expresión está regulada positivamente en el cartílago y la membrana sinovial. Ciertos fragmentos de TN-C contribuyen a la degradación de la matriz del cartílago al inducir la actividad de agrecanasas y la producción de citoquinas a través de la activación de TLR-4 en macrófagos y fibroblastos sinoviales.

La lubricina/proteoglicano 4 (PRG4) es una glicoproteína presente en la superficie del cartílago articular que contribuye al mantenimiento y la integridad de la articulación. La disminución de su expresión se asocia con progresión de la OA. PRG4 puede regular la respuesta inmune a través de los TLRs.

La fibromodulina es un proteoglicano de queratán sulfato que se encuentra en cartílago y tendones. Puede desencadenar la activación del complemento y regular positivamente el complejo de ataque a la membrana (CAM).

La osteoadherina y la condroadherina, como la fibromodulina, se unen a C1q y activan la vía clásica del complemento. En macrófagos, el biglicano, un proteoglicano rico en leucina, actúa como ligando endógeno de TLR-4 y TLR-2. Esta unión resulta en una rápida activación de p38, quinasa regulada por señal extracelular (ERK) y NF-kB y, posteriormente, en la expresión del TNF-α y de la proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP-2).

El biglicano soluble regula positivamente la expresión de TLR-4 en condrocitos de OA, aumenta la expresión y concentración de factores catabólicos (ADAMTS 4 y 5, MPMs, NO, catepsina K, IL-6 e IL-8) y disminuye la expresión de componentes de la matriz (colágeno tipo II, agrecanos), generando una pérdida neta de cartílago.

Los péptidos derivados del colágeno de tipo II también parecen actuar como potentes activadores de la inmunidad innata. En condrocitos humanos, se ha observado la inducción dependiente de colágeno II de citocinas (IL-1b, -6 y-8) y MPMs involucradas en la señalización de p38 y NF-kB.  

El colágeno tipo IX se encuentra en la superficie de las fibrillas de colágeno II, desempeñando un rol en la estabilidad e integridad del tejido. La escisión del colágeno IX y la pérdida del dominio N-terminal no colágeno 4 (NC4) precede al daño mayor de fibrillas de colágeno II y, por lo tanto, puede considerarse como un primer paso clave en la degradación del cartílago.

La proteína de matriz oligomérica del cartílago (PMOC), detectada en niveles anormalmente altos en el líquido sinovial de la OA, también puede corregir el sistema de complemento a través de C3b y C9 mediante una vía alternativa.

La sialoproteína I ósea (BSP-1) es una proteína no colágena de la MEC, expresada por osteoblastos, osteoclastos, condrocitos, sinoviocitos, macrófagos y células T activadas. Los niveles de BSP-1 aumentan en líquido sinovial y cartílago en la OA, y se correlacionan con la gravedad de la lesión articular y el estado inflamatorio. Además, los niveles elevados de BSP-1 estimulan la expresión de MPM-13 y la  activación de NF-kB y, en consecuencia, el aumento de citocinas y quimiocinas, que conducen a producción de NO, prostaglandina E2 (PGE2), IL-6 e IL-8 y desequilibrio de la homeostasis del cartílago. BSP tiene un rol clave en la quimiotaxis de monocitos y en la diferenciación y proliferación de macrófagos.

• Proteínas plasmáticas: Se identificaron en líquido sinovial tres proteínas plasmáticas de interés: Gc-globulina, α1-microglobulina y α2-macroglobulina, que inducen la producción dependiente de TLR-4 de un gran número de citocinas inflamatorias y factores de crecimiento. El fibrinógeno, que también está aumentado en el líquido sinovial en la OA y cuyo depósito en la membrana sinovial se correlaciona positivamente con la gravedad de la OA, es capaz de estimular la producción de quimiocinas por macrófagos de una manera TLR-4 dependiente, promoviendo la atracción de células T, neutrófilos y macrófagos adicionales.

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